Câu chuyện lấy bối cảnh tại thành phố Neo Tokyo năm 0051 G.C. (Galaxy Century). Đã nửa thế kỷ trôi qua kể từ khi nhân loại bắt đầu cuộc sống ngoài vũ trụ. Con người đã đạt được công nghệ định vị với tốc độ ánh sáng, và đã xây dựng cuộc sống trên những hành tinh cùng với người ngoài hành tinh.
I Hate Getting Hurt, So I Put All My Skill Points Into Defense. Câu chuyện tập trung vào nhân vật có tên là Kaede Honjou, cô đã được một người bạn có tên là Risa Shiramine rủ chơi game thực tế ảo MMO cùng. Mặc dù Kaede chả thích game lắm nhưng đằng sau đó là việc cô thực sự, thực sự không thích chịu đau đớn.
Phi hành gia đầu tiên trong lịch sử loài người là một cô gái ma cà rồng. Sau khi Chiến tranh thế giới thứ hai kết thúc, các siêu cường phân chia thế giới, Cộng hòa Liên bang Zirnitra ở phía Đông và Vương quốc Anh Arnack ở phía Tây, đã chuyển tham vọng lãnh thổ sang không gian. Cả hai quốc gia đã và đang cạnh tranh gay gắt để phát triển.
Câu chuyện xảy ra vào một tương lai xa xôi khi robot đã thống trị hành tinh và được cai trị bởi Braiking Boss. Một ngày nọ, Casshern, một robot dưới quyền Braiking nhận lệnh đi giết Luna, một robot được mệnh danh là "Mặt Trời mang tên Mặt Trăng". Từ đây, sau khi Luna chết đi, thế giới bắt đầu thay đổi, các robot trước kia vẫn bất tử bỗng lần lượt chết đi vì một căn bệnh kỳ lạ mang tên "Hủy Hoại", thế giới dần điêu tàn và tiến đến hủy diệt. Trong khi đó, Casshern biến mất
Công việc đang chậm lại đối với Công ty Thám tử Ootsuji. Sotaro và đồng đội trẻ tuổi của anh, Saki, sẵn lòng nhận bất kỳ công việc nào xuất hiện, ngay cả những công việc mạo hiểm hơn giá trị thực sự.