Vào thời xa xưa, có một truyền thuyết về những con quỷ ăn thịt người luôn lãng vãng trong cánh rừng sâu. Vì điều này, người dân trong làng không bao giờ đi ra ngoài vào trời tối. Truyền thuyến cũng kể rằng có một Sát Quỷ Nhân luôn xuất hiện vào ban đêm để tiêu diệt những con quỷ khát máu này.
câu chuyện xoay quanh nam nhân vật chính có tên là Takuya Arima, hiện tại thì cậu đang là một học sinh trẻ tuổi, Cha của Takuya Arima là một nhà lịch sử với nhiều công trình nghiên cứu rất nổi tiếng. Bỗng nhiên vào một ngày nọ, cha của Takuya Arima đột nhiên mất tích, mà không hiểu nguyên do tại đâu?
Nhân vật chính của câu chuyện là Otonashi Saya – một học sinh trung học, sống trong một gia đình đầm ấm. Ngoại trừ một điều, cô bé đã mất đi kí ức trước kia của mình. Rồi một ngày, biến cố đã xảy ra. Cuộc chạm trán với Quỷ dơi – một chủng loài khát máu; cuộc gặp gỡ với Haji – một chàng trai bí ẩn luôn mang bên mình cây đàn Cello cùng một thanh kiếm; sự thật về một tổ chức chống Quỷ dơi có tên hội Khiên đỏ. Những biến cố đó đã kéo cô quay về với định mệnh thực của mình. Cuộc chiến của Saya đã
Thế giới tồn tại hai thế giới song song. Một là thế giới con người, Assiah. Một là thế giới ác quỷ, Gehenna. Hai thế giới cơ bản không thể thông với nhau. Tuy nhiên, loài quỷ có thể tới Assiah bằng cách chiếm hữu thể xác con người
Mushishi là một anime của Nhật kể về cuộc hành trình theo dấu chân Ginko, một Mushishi, đi ngao du từ nơi này đến nơi khác để tìm hiểu, nghiên cứu và giúp đỡ những người gặp vấn đề với Mushi (hay còn gọi là "trùng”, một dạng sống khởi nguyên, những sinh vật xa lạ, không hề giống với bất kì loài động thực vật nào, có loài có hại, có loài vô hại và cũng có loài cực kì nguy hiểm).