Đại gia tộc trừ tà diệt ma Tsuchimikado bước vào thời kì hoàng kim bậc nhất, danh tiếng vang xa khắp bốn bể dưới triều đại của Tsuchimikado Yako. Thế nhưng, tổ sư trừ tà Tsuchimikado Yakotrong trong một lần mắc sai lầm khiến cho phong ấn lối vào địa ngục bị phá vỡ, hàng vạn linh hồn ma quỷ trốn thoát và gây náo động khắp Tokyo. Kể từ đó, danh tiếng của gia tộc Tsuchimikado cũng tàn theo mây khói.
Vào ngày cuối của năm học, Ichika Tachibana 14 tuổi tình cờ gặp một cô gái bước ra từ trong gương.
Cốt truyện xoay quanh cậu học sinh Aono Tsukune học kém, thi trượt cấp III. Bỗng nhiên một ngày đẹp trời bố cậu may mắn nhặt được một lá đơn nhập học và cậu đã đến học tại Học viện Youkai. Thật không ngờ đây lại là trường học dành cho yêu quái. Ngay ngày đầu đến trường Tsukune đã gặp và có cảm tình với cô bạn xinh đẹp Moka - một nữ Vampire. Cuộc đời và số phận Tsukune chuyển sang bước ngoặt mới. Thay vì tìm cách thoát khỏi ngôi trường đáng sợ, Tsukune quyết định tiếp tục theo học để được ở lại
Câu chuyện bắt đầu từ sự phản bội của Kì Lần - Judas và Phượng Hoàng - Luca, họ đã bị bị Chúa giam giữ ở địa ngục. Sau một ngàn ngày đêm, họ đã trốn thoát với một ý định trả thù Chúa và tạo ra một thế giới địa ngục. Ngay sau đó, những Thần Hộ Mệnh được gửi đến trần gian đã bắt đầu dần biến mất, trên Thiên Đường không ai có thể giải thích điều này. Bốn vị Thánh Thú đã được Nữ Thần kêu gọi, sau đó họ đã đến trần gian và kiểm chứng về những việc đang xảy ra. Khi đến nơi họ đã gặp một Thần Hộ Mệnh
nói về những Sablum Empire đã nỗ lực để tiếp nhận các vương quốc của Windland trong nhiều năm, và bây giờ đang âm mưu với các lính đánh thuê Sister Hell and Darkness Knight để bắt đầu một cuộc tấn công mới bằng cách sử dụng những bậc thần mạnh mẽ được gọi là thiên thần