Yu-Gi-Oh! là câu chuyện kể về Yugi Muto, một học sinh trường Domino. Tính tình nhút nhát, hiền lành. Cậu là cháu nội của Surodoku Muto. Trước đây, ông cậu vốn là một kiện tướng chơi trò chơi cực kì xuất sắc. Từ nhỏ, ông cậu đã dạy cậu chơi các trò chơi, và ông còn cho cậu một bộ xếp hình. Trong khoảng gần bảy năm, cậu đã tìm tòi và đã lắp ráp được thành Trò chơi ngàn năm(Millennium Puzzle).
Asamiya Yuuhi là một sinh viên đại học vô cùng bình thường... cho đến ngày một con thằn lằn xuất hiện và yêu cầu cậu giải cứu thế giới. Điều tiếp theo anh ta được tiết lộ chính là anh đã được trao cho một chiếc nhẫn với sức mạnh đặc biệt, cộng với kẻ thù đang rình rập xung quanh
Câu chuyện kể về chuyến hành trình hướng tới ước mơ của Satoshi và Pikachu. Những đồng đội đã từng du hành trước kia như Kasumi và Takeshi, cũng như các Pokémon mà Satoshi đã từng thu phục và hình thành mối liên kết sâu đậm khắp các vùng cũng sẽ xuất hiện.
Một trò chơi thẻ bài mới kết nối các vũ trụ song song và những thẻ bài đặc biệt đóng vai trò như các cánh cổng đưa quái thú tới Trái Đất để chúng trờ thành chiến hữu với con người. Cùng chiến hữu là quái thú rồng Drum Bumker, cậu bé Gao Mikado vượt qua rất nhiều thử thách chiến đấu và đối đầu với các thế lực xấu xa
Đầu tiên, một con tàu ngoài hành tinh kỳ lạ xuất hiện ở Tokyo, và sau đó một học sinh mới chuyển đến trường bí ẩn với một bộ đồng phục cổ điển. Tên của cậu là Muryou, và khi cậu ta đến, mọi thứ bắt đầu thay đổi.