Nối tiếp sau các sự kiện của Made in Abyss Movie 3: Dawn of the Deep Soul, phần thứ ba của Made in Abyss bao gồm cuộc phiêu lưu của Reg, Riko và Nanachi trong Tầng thứ sáu
Năm 1972, con người đã phát hiện ra một cổng dịch chuyển trên mặt trăng, nhờ đó đã có thể đi lại dễ dàng và phát triển một xã hội mới trên Sao Hỏa. Nhưng cũng từ đây chính là nguồn cơn tạo nên cuộc chiến tranh giữa hai hành tinh
Thảm kịch "Bloody Valentine" đã leo thang thành một cuộc chiến giữa Liên Minh Trái Đất và ZAFT. Cuộc chiến ngày càng trở nên nghiêm trọng. Khiến rất nhiều sinh mạng phải hy sinh, họ đã đạt được thỏa thuận ngừng bắn sau cuộc chiến thứ hai ở Yakin Do. Tuy nhiên, thỏa thuận ngừng bắn đã không hoàn toàn khắc phục được xung đột giữa Naturals và Coordinators.Trong suốt cuộc chiến, Shinn Asuka đã tham gia vào Liên Minh Trái Đất để thâm nhập vào Orb. Trong lúc thoát khỏi đám cháy, cậu ta đã mất cha mẹ
Brandon Heat và Harry MacDowel hai người bạn thân, họ sống một cuộc sống vô tư lự ngoài vòng pháp luật cùng với những người bạn của mình, nhưng bị kịch diễn ra sau khi tất cả những người bạn của họ đều bị mưu sát. Trên đường bỏ chạy, cả hai vô tình gia nhập vào Millennion, một tổ chức Mafia khét tiếng. Câu chuyện bắt đầu từ đây.
Từ xa xưa, vùng đất này là nơi sinh sống của những con thú có kích thước bằng ngọn núi giờ đã hóa đá. Mana tràn ra từ phần còn lại của họ, thu hút những người tìm kiếm sức mạnh của nó và các nền văn minh mọc lên. Mọi người đến để tôn kính những sinh vật sản xuất mana này, mà họ đặt tên là Những con thú nguyên thủy